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Jun 07, 2023

Imaging a risonanza magnetica simultaneo di pH, perfusione e filtrazione renale utilizzando 13C iperpolarizzato

Nature Communications volume 14, numero articolo: 5060 (2023) Cita questo articolo 1334 Accessi 12 Dettagli metriche altmetriche Le alterazioni del pH sono un segno distintivo di molte patologie tra cui cancro e reni

Nature Communications volume 14, numero articolo: 5060 (2023) Citare questo articolo

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Le alterazioni del pH sono un segno distintivo di molte patologie tra cui il cancro e le malattie renali. Qui presentiamo [1,5-13C2]Z-OMPD come sensore extracellulare iperpolarizzato di pH e perfusione per MRI che consente di generare un'impronta digitale multiparametrica dello stato della malattia renale e di rilevare l'acidificazione locale del tumore. L'eccezionale lunghezza T1 di due minuti a 1 T, l'elevata sensibilità al pH fino a 1,9 ppm per unità di pH e l'idoneità all'uso dell'etichetta C1 come riferimento di frequenza interno consentono l'imaging del pH in vivo di tre compartimenti del pH nei reni sani di ratto. Il targeting spettralmente selettivo di entrambe le risonanze 13C consente l'imaging simultaneo della perfusione e della filtrazione in 3D e del pH in 2D entro un minuto per quantificare il flusso sanguigno renale, le velocità di filtrazione glomerulare e il pH renale nei reni sani e idronefrotici con una sensibilità superiore rispetto ai metodi clinici di routine. L'imaging di più biomarcatori in una singola sessione rende [1,5-13C2]Z-OMPD un nuovo promettente agente iperpolarizzato per oncologia e nefrologia.

L'onco-nefrologia è un campo medico emergente nella cura interdisciplinare dei pazienti per identificare e prevenire danni renali o insuccessi correlati ai trattamenti antitumorali, nonché per valutare il rischio di cancro dovuto a malattie renali1,2. Dopo la diagnosi di cancro, le opzioni terapeutiche più all’avanguardia impiegano la chemioterapia e la radioterapia. Sebbene l’esito del trattamento possa essere significativamente influenzato dalle condizioni di pH prevalenti nel tumore3, le terapie adiuvanti che regolano il pH4 potrebbero essere cruciali per migliorare l’esito del paziente5, poiché terapie lunghe e inefficaci spesso comportano un grave carico renale6. Pertanto, per molte terapie potrebbe essere essenziale valutare il pH del tumore, nonché la funzionalità renale prima, durante e dopo il trattamento del cancro, per il quale l’equilibrio acido-base renale e la velocità di filtrazione glomerulare7 sono importanti biomarcatori. Nella routine clinica, la funzionalità renale viene sondata mediante contrasto iodato multifase CT8,9 o scintigrafia utilizzando 99mTc-MAG310 come agente di imaging. Metodi introdotti di recente, non ancora tradotti nella routine clinica, prevedono l'iniezione di agenti di contrasto a base di Gd per la DCE-MRI11, la ponderazione della diffusione12 o l'etichettatura dello spin arterioso13,14. Tuttavia, la scintigrafia con 99mTc-MAG3 comporta l'iniezione di radiazioni ionizzanti e le tecniche di marcatura in spin e pesate in diffusione sono sensibili al movimento addominale e limitano la valutazione dell'intero processo di filtrazione renale. Inoltre, i mezzi di contrasto basati sulla TC possono indurre nefropatie15, il che rappresenta un rischio maggiore per la valutazione singola o ripetuta di condizioni renali già fragili, mentre i mezzi di contrasto basati sulla RM possono accumularsi negli organi16, comportando il rischio di indurre fibrosi sistemica nefrogenica in pazienti con compromissione funzione renale17 e si sospetta che accelerino la metastasi18. Inoltre, nonostante diversi primi studi sull'immagine del pH nei pazienti umani19,20,21,22,23, non è ancora disponibile un metodo di imaging non invasivo applicato di routine. Questi approcci si basano su agenti CEST iniettabili a base di iodio per misurazioni del pH extracellulare (acidoCEST)19,21,22,23 o generano solo immagini pesate sul pH e intracellulari utilizzando protoni ammidici endogeni per la generazione di contrasto (APT-CEST)20. Allo stesso tempo, esiste una forte necessità clinica di imaging sicuro e veloce del pH extracellulare per valutare l'acidificazione del tumore per la stratificazione dei pazienti, l'efficacia delle terapie adiuvanti o la risposta precoce alla terapia24.

La risonanza magnetica iperpolarizzata è una tecnica di imaging in transizione verso la clinica25, che si basa sull'iniezione di agenti di contrasto non tossici arricchiti isotopicamente. Tra questi, [13C]urea26, [13C, 15N2]urea27, [13C]2-Metilpropan-2-olo28, HP00129 e acqua iperpolarizzata30 sono stati introdotti come agenti di perfusione. Mentre gli ultimi tre sono stati studiati a livello preclinico per la valutazione della perfusione renale27,31,32,33 e del tumore34 con valutazione quantitativa delle velocità di filtrazione renale35, anche l'urea [13C, 15N2] è stata recentemente tradotta in studi clinici36,37. Inoltre, solo il [1-13C]piruvato è stato finora applicato in ambito onco-nefrologico per l'immagine del carcinoma a cellule renali38,39. Per la valutazione non invasiva del pH, sia nella funzionalità renale che nel cancro, il bicarbonato iperpolarizzato [13C]40 e l'acido zimonico [1,5-13C2]41 sono stati introdotti in fase preclinica ma non sono stati ancora tradotti clinicamente, solo quest'ultimo fornisce esclusivamente informazioni sul pH extracellulare . Una valutazione completa della funzionalità renale richiede l’imaging simultaneo almeno della perfusione e del pH. Gli attuali sforzi per protocolli di imaging combinati sono, tuttavia, limitati da una combinazione dispendiosa in termini di tempo di diverse modalità di imaging42 o da agenti di contrasto potenzialmente nefrotossici7 e finora non sono stati tradotti clinicamente.